viernes, 30 de octubre de 2009

Mujer de 48 años con dolor abdominal y debilidad, después de una cirugía de by-pass gástrico.

Una mujer de 57 años fue admitida a este hospital por dolor abdominal y debilidad.
Un mes antes se le había realizado un bypass gástrico en Y de Roux, y colecistectomía laparoscópicos para tratamiento de obesidad y litiasis vesicular. El examen histopatológico de una biopsia hepática realizada durante el procedimiento laparoscópico reveló una infiltración grasa del hígado no alcohólica.
El postoperatorio inmediato cursó sin complicaciones, y fue dada de alta 2 días después de la cirugía. En las visitas de seguimiento, ella refirió pobre ingesta oral, episodios de taquicardia (que habían ocurrido en forma intermitente en el pasado), evacuación intermitente de materia fecal acuosa y emisión de orina oscura, asociado a dolor suprapúbico y epigástrico; en dos ocasiones, se le administraron líquidos intravenosos en el departamento de emergencias. Dieciocho días antes de la actual internación, volvió al departamento de emergencias con intenso dolor cólico abdominal por lo que fue reinternada en el servicio de cirugía.
Los signos vitales y los resultados del examen físico fueron normales, excepto por un pulso de 56 por minuto. El electrocardiograma mostró bradicardia sinusal con una frecuencia de 41 latidos por minuto. La TAC de abdomen mostró dos nódulos adrenales: uno de 3,2 cm de diámetro, en el lado derecho, y otro en el lado izquierdo de 1,7 cm de diámetro. Ninguno de los dos pudieron ser mayormente caracterizados con las imágenes.
No había evidencias de obstrucción intestinal, ni de colecciones líquidas intra abdominales. Se le prescribieron líquidos intravenosos, acetaminofen, tramadol, gabapentin, con lo que el dolor disminuyó. Fue dada de alta al 4º día.
Ocho días antes de la actual internación, el dolor abdominal recurrió. La paciente fue readmitida al servicio de cirugía. En una muestra de orina desarrolló Klebsiella pneumoniae.
Los tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 1.



Tabla 1. Resultado de los tests de laboratorio.
Clickear en la tabla para ampliar.


Se le administró levofloxacina y fenazopiridina. Después de la primera dosis presentó una convulsión tónico-clónica generalizada. Se comenzó tratamiento con difenilhidantoina. Una TAC de cerebro mostró áreas de atenuación disminuida en lóbulos occipitales, temporales posteriores y parietales. Una RMN de cerebro mostró áreas bilaterals corticales y subcorticales de hiperintensidad en T2, en los lóbulos occipitales, temporales posteriores y parietales. Esas áreas eran también hiperintensas en la secuencia de difusión, con elevada difusión, sugiriendo encefalopatía posterior reversible. No se pudo descartar que los cambios fuesen consecuencia de las convulsiones o encefalitis.
Se comenzó tratamiento con trimetoprima sulfametoxazol. Los hallazgos del electroencefalograma fueron normales.
La TAC de abdomen después de la administración de contraste oral e intravenoso no mostró nuevas alteraciones. Se discontinuó la difenilhidantoina, y la paciente fue dada de alta al 6º día.
Tres días más tarde, volvió al departamento de emergencias debido a persistencia del dolor abdomino-pélvico, asociado a orina roja. Fue readmitida al servicio de cirugía.
La paciente comentó que los dos días previos no había tenido apetito, se había sentido mareada, con debilidad generalizada, náuseas, sudor frio, constipación, con la emisión de orina rojiza, que en oportunidades tenía el color de la frambuesa. No había tenido disuria, cefalea, signos de foco neurológico ni visión doble.
Ella tenía antecedentes de obesidad desde la niñez, con un índice de masa corporal de 45 antes de la cirugía bariátrica.
Tenía diabetes mellitus, que era controlada con dieta; había tenido taquicardias intermitentes; hipertensión; hiperlipemia; reflujo gastroesofágico; trastorno de ansiedad; prurito con dermografismo; hiperpigmentación facial después de la exposición solar, e hirsutismo facial.
Una histerectomía por vía abdominal y ooforectomía habían sido llevadas a cabo por leiomiomas y metrorragias disfuncionales uterinas.
En el preoperatorio se le realizó un test de stress con cámara gamma que reveló una fracción de eyección de 72% con perfusión normal, pero que no pudo descartar isquemia por no haber alcanzado 85% de la frecuencia cardíaca máxima esperada.
Tomaba esomeprazol, tramadol, lisinopril, nadolol, y trimetoprima-sulfamatexazol.
La paciente era divorciada, vivía con una de sus hijas, trabajaba en una oficina, y tenía ascendencia Italiana. Había dejado de fumar 20 años antes, y no tomaba alcohol ni usaba drogas ilícitas. Había historia familiar de enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular, diabetes mellitus, y colelitiasis. Su altura era de 157,5 cm, y el peso de 110 kg (BMI 44), presión sanguínea de 193/103, pulso 72 por minuto, y temperatura de 38,5 ºC. La frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 98% mientras respiraba aire ambiente. Había hiperpigmentación en la cara y pliegues palmares. El abdomen era prominente sin estrías. La fuerza muscular en los brazos y piernas era 4/5 con reflejos normales. El resto del examen era normal.
En un cultivo de orina desarrolló enterococo. Un análisis de sangre y niveles de glucemia, calcio, fósforo, magnesio, proteínas, albúmina, globulina, CPK, CKMb, troponina T, fosfatasa alcalina, amilasa, y lipasa fueron todos normales. El nivel de cortisol plasmático en ayunas era de 37,1 ug/dl (normal 5 a 25 ug/dl), el cortisol libre urinario en orina de 24 hs, fue de 456 ug (normal 20 a 70 ug/dl), y el nivel de epinefrina plasmática fue de 122 pg/ml (normal menos de 110 pg/ml). Otros tests de función adrenal, incluyendo hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y test de estimulación con cosintropina fueron normales. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La TAC de abdomen no mostró evidencias de obstrucción intestinal, colecciones líquidas, o cálculos renales; las lesiones en adrenales no presentaban cambios. Se le indicó oxicodona y acetaminofen por vía oral, solución salina normal y vancomicina fueron administrados por vía endovenosa. La ingesta oral de agua se restringió, y se admnistró tabletas de cloruro de sodio solución salina hipertónica.
En el 2º día de hospital, comenzó a presentar debilidad, hormigueos y adormecimiento en las piernas; presentó caída mientras caminaba, y tuvo un episodio de confusión y de incontinencia urinaria.
En el 3º día de hospital, se le realizó una TAC de abdomen con administración de contraste oral e intravenoso para continuar estudiando sus glándulas suprarrenales. Dos pequeños nódulos fueron vistos en la glándula adrenal izquierda, representando probablemente adenomas adrenales.
Durante los siguientes 3 días, la paciente presentó una incapacidad de pararse o sentarse por sus medios, presentó incontinencia fecal, y refirió hormigueos y adormecimiento en la mitad inferior de su cuerpo; fue transferida al servicio de Clínica Médica en el 5º día. Se colocó un catéter central.
Un examen realizado por un neurólogo el 6º día, los pares craneales eran normales; la fuerza era de 4/5 en brazos, con rápida fatiga en miembros inferiores. Los reflejos osteotendinosos estaban abolidos en ambas piernas. La sensibilidad era normal respecto de la temperatura, vibración, propiocepción, y sensibilidad superficial discriminativa, pero la sensibilidad al pinchazo estaba disminuida en tronco y cintura pelviana. La RMN de columna, mostró múltiples extrusiones de disco de T5-T6 hasta T7-T8, con estrechamiento del foramen neural izquierdo a nivel de T5-T6 y leve indentación de la región anterior de la médula a nivel T5-T6 y T7-T8 sin compresión. Había una leve pérdidad de volumen e hiperintensidad en la médula en T7-T8 en las imágenes en T2, hallazgos sugestivos de mielomalacia crónica.
Una punción lumbar en el 7º día mostró u nivel de glucosa de 98 mg/dl (normal 50-75 mg/dl), y un nivel de proteína de 40 mg/dl (normal 5 a 55 mg/dl), con 1 célula por campo de alto poder; no se vieron organismos en el Gram.
La electromiografía y la velocidad de conducción mostraron cambios sugestivos de neuropatía aguda generalizada, predominantemente motora. La paciente fue transferida al servicio de neurología.
En el 8º día, la fuerza era de 1 a 3/5 en la región proximal de los brazos y de 0 a 4/5 en los dedos de las manos, 0/5 en la región proximal de los miembros inferiores y 2/5 en la región distal de las piernas.
El nivel de folato y vitamina B12 fueron normales.
Se inició un curso de 5 días de inmunoglobulinas intravenosas. La RMN de cerebro no mostró anormalidades en la pituitaria, y las alteraciones observadas en el estudio previo se habían resuelto. La paciente tenía dificultad respiratoria, y la frecuencia respiratoria aumentó; la tráquea fue intubada en forma programada, y se comenzó con ventilación mecánica. Se comenzó tratamiento con metirapona.
Durante las siguientes 4 semanas, presentó episodios de fiebre, infecciones del tracto urinario, infecciones de catéteres, y neumonía asociada al respirador, todos los cuales fueron tratados con antibióticos.
El día 14º se agregó dexametasona. Se llevó a cago traqueostomía y gastrostomía. Se repitió la punción lumbar que mostró un nivel de glucosa de 117 mg/dl, y un nivel de proteína de 53 mg/dl; no se detectó positividad en la PCR para virus de varicela-zoster ni para virs de Epstein-Barr. Los tests para enfermedad de Lyme y anticuerpos heterófilos, así como antígeno de citomegalovirus (CMV) fueron negativos. Un test de IgG para CMV fue positivo. Un test para autoanticuerpos y anticuerpos paraneoplásicos fueron negativos. El nivel de cadmio urinario fue de 6.0 ug/litro (normal 0 a 5); tests de screening para otros metales pesados fueron negativos.
Otro estudio electromiográfico llevado a cabo el 11º día demostró empeoramiento de la polineuropatía sensoriomotora, sin evidencias definidas de polineuropatía desmielinizante primaria; en el 32º día, las respuestas motoras cubitales y tibiales ya no se registraban, y el examen electromiográfico con aguja mostró potenciales de fibrilación sin potenciales de unidad motora voluntarios, hallazgos consistentes con severa neuropatía sensoriomotora. Una biopsia de nervio sural mostró severa neuropatía axonal; una muestra de biopsia del músculo gastrocnemio mostró cambios neurogénicos leves.
La paciente desarrolló hipotensión, que respondió a fenilefrina, y a dosis de stress de corticosteroides. Ocurrieron episodios de bradicardia y asistolia, que respondieron a la atropina; el electrocardiograma y la medición de los biomarcadores cardíacos no mostraron evidencias de isquemia. Un marcapaseo transcutáneo, y un tratamiento con teofilina fueron comenzados.
Se recibió el resultado de un test diagnóstico.

Diagnóstico diferencial:


 La TAC de cerebro obtenida 8 días antes de la admisión revela áreas de disminución de la atenuación en los lóbulos occipitales (Figura 1 A). La RMN de cerebro obtenida el mismo día muestra múltiples regiones de hiperintensidad de señal en la corteza y en la sustancia blanca subcortical de los lóbulos temporales posteriores, occipitales y parietales en imágenes en señal T2 (Figura 1 B), con la correspondiente hiperintensidad en las imágenes de difusión (Figura 1 C). La distribución y características radiográficas de esos hallazgos son sugestivos de encefalopatía posterior reversible.

Figura 1. RMN de cerebro.
Una RMN de cerebro fue obtenida sin material de contraste. Una imagen en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) (Panel A) muestra lesiones hiperintensas dentro de la corteza occipital y sustancia blanca subcortical (flecha). En las imágenes de difusión (Panel B), hay una correspondiente hiperintensidad (flecha); asimismo, una región con elevada difusión de agua (flecha) es hiperintensa en un mapa de aparente coeficiente de difusión (Panel C). Esos cambios son consistentes con encefalopatía posterior reversible, pero el diagnóstico diferencial incluye cambios que pueden ser vistos después de convulsiones, así como de otras causas.
El aspecto borroso de las imágenes es debido a movimientos de la paciente.


La TAC de abdomen fue obtenida para evaluación de las lesiones adrenales bilaterales muestran características consistentes con la presencia de adenomas.

Aproximadamente 1 mes después de la cirugía de bypass gástrico, esta mujer presentó dolor abdominal y pélvico recurrentes, y orina roja, seguidos de debilidad generalizada, que progresó a la cuadriparesia. Ella también tuvo hipertensión, un bajo nivel de sodio sérico, y episodios de bradicardia y asistolia.



Dolor abdominal




El diagnóstico diferencial de dolor abdominal cólico, difuso después de la cirugía bariátrica, incluye complicaciones de la cirugía (Tabla 2). En este caso, estudios apropiados que incluian estudios de imágenes y análisis de laboratorio, descartaron muchas de esas posibilidades.








Tabla 2. Diagnóstico diferencial de dolor abdominal después de cirugía de bypass gástrico por obesidad mórbida con colecistectomía.












Orina roja.


La causa más común de orina roja es la hematuria. Esta paciente tuvo cultivos de orina positivos, lo que hace que la hematuria asociada a cistitis sea una causa probable; ella también tuvo dolor suprapúbico, lo cual puede verse en las cistitis. Sin embargo, ella no tuvo disuria.
Otras causas de orina roja incluyen otras fuentes de hem, especialmente la mioglobina. Pigmentos rojizos pueden eliminarse por la orina secundariamente a la ingestión de drogas o alimentos. La paciente había tomado fenazopiridina por su infección del tracto urinario, pero esta droga puede teñir la orina de un color naranja más que rojo. La causa más común de orina roja por ingesta de alimentos es la remolacha, pero en este caso sabemos que no era la causa. Las porfirinas pueden causar una orina rosada o roja, y la presencia de orina roja, sin disuria, acompañada de dolor abdominal y pélvico, aumenta la sospecha de porfiria en este caso.


Debilidad rápidamente progresiva.

Una enfermedad neurológica con severa disfunción sensoriomotora de las piernas, confusión y delirio, así como incontinencia urinaria y fecal dominaron el cuadro clínico en este caso.
La debilidad de los músculos respiratorios requirieron intubación, seguidos por traqueostomía y gastrostomía.
Los estudios de imágenes mostraron anormalidades de los discos intervertebrales, pero nada que pudiera explicar la debilidad de esta paciente. Una evaluación neurológica más detallada incluyó estudios electromiográficos y estudios de conducción nerviosa.
Puedo ver esos estudios?


El electromiograma del brazo y pierna izquierdos, llevados a cabo el día 7º de internación mostró que la amplitud de la respuesta motora del nervio mediano estaba levemente reducida y las latencias distales estaban prolongadas. La respuesta F del nervio mediano y peroneos izquierdos estaban ausentes, y las latencias de las respuestas F del cubital y tibial estaban levemente prolongadas.
El potencial sensorial del nervio mediano era pequeña. Los potenciales sensitivos radial y cubital eran normales. El examen electromiográfico con aguja no mostró potenciales de fibrilación. Los potenciales de unidad motora parecían normales. Pero fue observado un patrón de reclutamiento neurogénico. Estos hallazgos son consistentes con una polineuropatía aguda predominantemente motora.
Cuatro días más tarde, las respuestas motoras del mediano y peroneo no pudieron ser registradas más. La amplitud de la respuesta motora cubital cayó de 11400 a 1000 uV. La amplitud de la respuesta motora del tibial cayó de 6600 a 1500 uV. La respuesta F del cubital y tibial estaban ausentes. Los potenciales sensitivos, previamente normales, se transformaron en no registrables. El examen electromiográfico con aguja no mostró potenciales de fibrilación, pero los potenciales de acción de unidad motora no pudieron ser registrados mas. Tres semanas más tarde, las respuestas motoras cubitales y tibiales estaban ausentes, y el examen electromiográfico con aguja mostró potenciales de fibrilación sin potenciales de unidad motora de reclutamiento en los músculos de brazo y pierna. Esos resultados están a favor primeramente de una polineuropatía axonal; sin embargo, dado que en las neuropatías desmielinizantes los nervios motores pueden ser inexcitables, este diagnóstico no puede ser totalmente descartado.

El diagnóstico diferencial de un cuadro de debilidad rápidamente progresivo es amplio (Tabla 3).






Tabla 3. Diagnóstico diferencial de debilidad rápidamente progresiva.

















La causa más común es el síndrome de Guillain-Barré. La presencia de convulsiones y cambios sensitivos, hacen que la miastenia gravis sea improbable, y los estudios de laboratorio descartan la mayoría de las otras causas posibles. Los médicos que atendieron a esta paciente administraron gamaglobulina inmune intravenosa, que junto con la plasmaféresis y el recambio de plasma son el tratamiento de elección del síndrome de Guillain-Barré. Sin embargo, su status neurológico no mejoró. La combinación de dolor abdominal, orina roja, y debilidad progresiva, asociada a severa neuropatía axonal, son todos consistentes con el diagnóstico de porfiria aguda.



Otros hallazgos de este caso


Al ingreso, el nivel de sodio sérico fue de 120 mmol/l cuando el sodio urinario era de 146 mmol/l y la osmolalidad urinaria era de 543 mOsm por kg. Esos resultados son sugestivos de síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), como también lo es el hecho de que la restricción de agua libre, y el agregado de sodio adicional condujo a un mejoramiento gradual en la concentración de sodio sérico.
Los estudios de imágenes abdominales indicaron la presencia de adenomas adrenales; una extensiva evaluación endocrinológica fue llevada a cabo, y el único hallazgo notable fue el nivel de catecolaminas aumentada, como la que se ve en respuesta al stress sistémico. La SIADH puede ser vista en la porfiria aguda y esto sostiene más aún este diagnóstico.

Esta paciente tenía un antecedente de taquicardias intermitentes, y durante el curso de la enfermedad, ella tuvo episodios de bradicardia y asistolia. Además, su presión sanguínea estaba elevada al ingreso, a pesar del uso de dos agentes antihipertensivos. Taquicardia, bradicardia, y asistolia pueden ocurrir en asociación con ataques de porfiria aguda, y la hipertensión arterial sistólica es también característica.


Los hallazgos consistentes con leucoencefalopatía posterior reversible vistos en la RMN en la segunda internación. Aunque esos hallazgos no son específicos y pueden ser consecuencia de convulsiones recientes, también pueden ser vistos en ataques de porfiria aguda.

Porfiria aguda

Yo creo que esta paciente tuvo porfiria aguda, que se manifestó por primera vez después de una cirugía de bypass gástrico.



Diagnóstico de Porfiria.

La posibilidad de porfiria aguda debe ser considerada en pacientes con severo dolor abdominal recurrente, cuando la evaluación clínica no revela la causa. Hallazgos que deben aumentar el nivel de sospecha incluyen orina oscura o rojiza, hipertensión arterial, taquicardia y constipación. Desafortunadamente, todos esos hallazgos son también vistos en condiciones más comunes, por lo que es muy fácil pasarlos por alto, y el diagnóstico de porfiria es fácilmente pasado por alto.


El estudio diagnóstico de elección es la medida de ácido 5-aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno en orina o en suero. Un test cualitativo rápido para porfobilinógeno en orina el (test de Hoesch o de Watson-Schwartz) está disponible en algunos laboratorios.

Un diagnóstico de porfiria aguda es más importante que la diferenciación de qué tipo de las cuatro variedades de porfiria tiene el paciente, porque el tratamiento es el mismo, independientemente del tipo.
Clasificación de las Porfirias.
Que tipo de porfiria tiene esta paciente? Las porfirias son debidas a deficiencias en la actividad de uno o más de las enzimas requeridas para la síntesis normal del hem (Figura 2).





Figura 2. La vía de la síntesis hepática del hem, y su regulación por el hem.




Se muestran las ocho enzimas y las porfirias asociadas a sus deficiencias.
El primer paso es la condensación de glicina y succinil-coenzima A (CoA) para formar ácido 5-aminolevulínico (ALA). Este paso es catalizado por la enzima ALA sintasa-1 codificada por un gen nuclear. El RNA mensajero (mRNA) de este gen forma la pre-ALA sintasa-1 en el retículo endoplásmico rugoso.
Una secuencia fundamental es el clivado de esta proteína y el procesamiento y captación por la mitocondria.
El ALA formado es transportado al citoplasma, donde la segunda enzima, la ALA dehidratasa (también conocida como porfobilinógeno sintasa), condensa dos moléculas de ALA para formar porfobilinógeno monopirrol.
La tercer enzima, la porfobilinógeno deaminasa (también conocida como hidroximetilbilano sintasa) forma un tetrapirrol linear, hidroximetilbilano, que es normalmente rápidamente convertido, principalmente a uroporfirinógeno III, por la enzima uroporfirinógeno sintasa (también conocida como uroporfirinógeno co-sintasa). Cuando hay deficiencia de uroporfirinógeno III sintasa, como en la porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Gunther), el hidroximetilbilano rápidamente se somete a cierre no enzimático del anillo para formar uroporfirinógeno I.
La enzima uroporfirinógeno decarboxilasa lleva a cabo la decarboxilación progresiva de uroporfirinógeno I o III para formar grupos carboxilos intermedios-7-6-5-4.
Coproporfirinógeno es el nombre común para los intermedios que contienen 4-carboxilo.
Coproporfirinógeno III es transportado nuevamente a la mitocondria, donde la enzima coproporfirinógeno III oxidasa lleva a cabo la progresivamente la decarboxilación oxidativa de las dos restantes cadenas beta propionato , en las posiciones 2 y 4 (en los anillos A y B respectivamente), a grupos vinilo, formando protoporfirinógeno IX.
En el paso siguiente, la enzima protoporfirinógeno oxidasa lleva a cabo la oxidación de protoporfirinógeno IX para formar protoporfirina IX, después de lo cual, la enzima ferroquelatasa (también llamada hem-sintasa) inserta hierro ferroso en la macrocicíclica protoporfirina IX para formar el producto final hem.
El hem, regula todo este proceso metabólico de su síntesis, a través de down-regulation de los niveles de ALA sintasa-1, que es lograda por la disminución de la estabilidad del mRNA de la ALA sintasa-1, e inhibiendo la captación de la enzima por la mitocondria. El hem, puede también disminuir la transcripción del gen de la ALA sintasa-1, aunque esto último es controversial.




Ahora bien, que tipo de porfiria tiene esta paciente? Las porfirias son debidas a deficiencias de actividad de una o más enzimas requeridas para la síntesis normal del hem (Figura 2). La mayoría de tipos de porfiria son heredadas, aunque el tipo más común, la porfiria cutánea tarda, es usualmente un trastorno adquirido, asociado con enfermedad hepática y sobrecarga de hierro.
Las porfirias son categorizadas de acuerdo a la principal fuente de sobreproducción de porfirinas y precursores porfirínicos (la médula ósea o el hígado), o de acuerdo a la presenatción clínica (cutánea o visceral) (Tabla 4). Los pacientes con cualquiera de los cuatro tipos de porfiria aguda pueden presentarse con manifestaciones neuroviscerales de la misma forma que la paciente de este caso, con dolor cólico abdominal, más a menudo en abdomen inferior que superior. Tanto la coproporfiria hereditaria, como la porfiria variegata pueden presentarse con manifestaciones neuroviscerales tales como dolor abdominal como con manifestaciones cutáneas (presentación variegata). La intoxicación con plomo, y la tirosinemia tipo I, ambas de las cuales se caracterizan por inhibición de la ALA dehidratasa con sobreproducción de ALA , pueden tener presentaciones similares.










Tabla 4. Clasificación de las Porfirias.






Causas de ataques agudos de Porfiria

Qué causó a esta paciente un ataque agudo de porfiria? Un número de factores precipitan o exacerban los ataques incluyendo ayunos prolongados, pobre ingesta de hidratos de carbono y dieta carente de energéticos, drogas, alcohol, tabaquismo, infecciones, y otras formas de stress.


Aunque la patogénesis no se conoce con exactitud, parece probable que muchos aspectos de tales ataques sean debidos a efectos adversos del exceso de ALA, que es estructuralmente similar al ácido gama-aminobutírico, el mayor inhibidor de la neurotransmisión de los vertebrados en el sistema nervioso central; El ALA, tiene efectos agonistas parciales y mayor efecto antagonista en los receptores del ácido gama-aminobutírico. El porfobilinógeno y sus productos parecen menos probables causales, en parte dado que pacientes con porfiria por déficit de ALA dehidratasa, pacientes con intoxicación por plomo, y pacientes con tirosinemia tipo 1, en los cuales se produce ALA en exceso pero no porfobilinógeno, pueden tener ataques agudos de porfira. (1)
La deficiencia de hem en los nervios, músculos, o ambos (2) parece menos probable, ya que un transplante ortotópico de hígado, que corrige la sobreproducción hepática de ALA pero que no corrige la deficiencia neuromuscular de hem, lleva a la resolución de los síntomas de porfiria en pacientes con porfiria intermitente aguda. (3)


Esta paciente tuvo un ataque agudo de porfiria probablemente precipitado por un balance energético negativo que es el objetivo de la cirugía bariátrica, (4) que condujo a la up-regulation de ALA sintasa-1 hepática, como resultado de la pérdida de el efecto represor de los carbohidratos sobre esta enzima en la síntesis hepática del hem. (Figura 2) (5,6,7,8) Yo tengo conocimiento de otros dos casos en que la porfiria aguda se puso de manifiesto después de la cirugía bariátrica. Los ataques agudos pueden ser disparados por drogas y químicos, los cuales conducen a la up-regulation descontrolada de ALA sintasa-1. (9) Desafortunadamente, la enfermedad de esta paciente puede haber sido exacerbada por drogas administradas para el manejo de sus síntomas incluyendo tramadol, trimetoprima-sulfametoxazol, y difenilhidantoina. (2,10,11) Las sulfamidas, barbitúricos, , e hidantoinas están entre las drogas más peligrosas para los pacientes con porfiria aguda. (9,11,12) Las hormonas sexuales femeninas, particularmente la progesterona, son porfirogénicas; así, las porfirias agudas se manifiestan clínicamente más a menudo en mujeres que en hombres, y es raro que los síntomas aparezcan antes de la pubertad. Sin embargo, esta mujer se había sometido en el pasado a ooforectomía en el pasado.


Manejo de los ataques agudos de Porfiria.


Cómo puede ser tratada esta paciente? El tratamiento de elección para las porfirias agudas es la administración intravenosa de hem. (13,14,15) El hem es captado por los hepatocitos, reponiéndose el pool regulatorio de hem, lo que hace que se “down-regule” la ALA sintasa-1. La reposición de hem puede también mejorar el metabolismo del 5-hidroxitriptófano y de la serotonina los cuales, se ha sugerido, juegan un rol esencial en la enfermedades del sistema nervioso central. (16) Si se da tempranemente, el hem previene la muerte axonal irreversible. (17) La cesación o evitación de las drogas porfirogénicas, el tratamiento de las infecciones con drogas seguras, y el mantenimiento de una adecuada ingesta de carbohidratos es esencial. Esta paciente probablemente tenga una más lenta y menos completa recuperación. La reversión de su bypass gástrico probablemente no afecte su status neurológico, pero probablemente disminuya el riesgo de futuros ataques.
La biopsia del nervio sural y del músculo gastrocnemius mostró hallazgos consistentes pero no diagnósticos de los cambios vistos en la porfiria. Yo sospecho que el resultado del test diagnóstico fue el informe del nivel sérico de ALA o de porfobilinógeno, solicitados al internarse la paciente.




Los síntomas tempranos de esta paciente, el dolor pélvico, y la orina roja impresionaron a los médicos que atendieron a esta paciente como infección del tracto urinario. Cuando yo la ví, consideré el diagnóstico de porfiria aguda; sin embargo, el diagnóstico clínico inicial de neurología fue síndrome de Guillain-Barré, y fue tratada como tal, mientras se esperaban los resultados de otros tests solicitados, que incluian estudios de porfirinas.


Diagnóstico de la Sala:
Síndrome de Guillain-Barré

Diagnóstico del Dr Herbert L. Bonkovsky:
Porfiria aguda (porfiria aguda intermitente, coproporfiria hereditaria, o porfiria variegata)





Discusión patológica:


La biopsia del nervio sural a la microscopía óptica reveló una degeneración axonal extensa con numerosos ovoides de mielina (Figura 3 A). Las fibras nerviosas revelaron la clásica degeneración walleriana (Figura 3 B). La preparación de microscopía electrónica confirmó la presencia de degeneración axonal, con preservación de la lámina basal de las células de Schwann, características de la degeneración axonal (Figura 3 C).


Figura 3. Biopsia del nervio sural.
La tinción con tricrómico de Gomori (Panel A) muestra una marcada pérdida de mielina, con numerosos ovoides de mielina (púrpura), indicativos de degeneración walleriana. En el panel B, en que la muestra de biopsia de nervio sural es fijada con tetróxido de osmio muestra múltiples ovoides de mielina, y varios estadios de desintegración de la mielina (negro). Una sección fijada con glutaraldehido y tetróxido de osmio y teñida con citrato de plomo (Panel C) muestra un axón degenerado mielinizado y una célula de Schwann todavía rodeada por una lámina basal, indicando degeneración axonal más que desmielinización.









No se detectó evidencia de trastorno desmielinizante. Los hallazgos son compatibles con degeneración axonal aguda, hallazgo característico de la neuropatía porfírica, (18) aunque el mecanismo permanece siendo desconocido. (19,20) Aunque la neuropatía porfírica es primariamente una neuropatía motora, el nervio sural, que es principalmente un nervio sensitivo, también está afectado. En contraste a la mayoría a la mayoría de las neuropatías axonales, la neuropatía porfírica está más a menudo asociada a compromiso más proximal que distal y los miembros inferiores más afectados que los superiores



Una muestra de orina de 24 horas fue enviada a otro laboratorio para el análisis de nivel de porfirinas (Tabla 5) Después de que esos resultados fueron recibidos, se obtuvieron otros tests adicionales en un intento de clasificar la porfiria.



Tabla 5. Resultados de los estudios de Porfirinas y Precursores de Porfirinas













La clasificación de porfirias requiere integración de elementos clínicos y de laboratorio, especialmente niveles urinarios y fecales de la actividad de ALA dehidratasa y porfobilinógeno deaminasa en eritrocitos. Los resultados en esta paciente son consistentes con porfiria intermitente aguda, con actividad normal de la porfobilinógeno deaminasa; esto ocurre en 5% a 10% de los pacientes con esta enfermedad, quienes tienen mutación en el segundo exón del gen de la porfobilinógeno deaminasa, que no es expresado en los eritrocitos. (21) Desafortunadamente en esta país, a diferencia de muchos paises Europeos, no hay laboratorios de referencia federales que lleven a cabo estudios basados en DNA para determinar la base genética de las porfirias.

Después de que se realizó el diagnóstico, se comenzaron inmediatamente infusiones de hematina, con gradual mejoramiento del status neurológico de la paciente. Ella recuperó la conciencia y la función respiratoria, y la traquea fue extubada. Tres meses después de la admisión fue transferida a una unidad de rehabilitación. Durante los siguientes 6 meses ella fue readmitida a este hospital varias veces por neumonía y crisis de porfiria que fueron tratadas con infusiones de hematina.
Un año más tarde, se comenzaron infusiones semanales de hematina.
Trece meses después del alta, desarrollaron en piel, lesiones bullosas en sus manos y pies. Dr Gonzalez, podría describirnos estos hallazgos?


 La paciente tenía ampollas en las áreas del cuerpo expuestas al sol, principalmente en la región dorsal de la mano, elemento típico de porfiria (Figura 4 A). Ella también tenía aumento de la pigmentación de la cara y otras zonas expuestas de la cara a la luz del sol. Las porfirias que producen lesiones de piel incluyen la porfiria cutánea tarda, y menos frecuentemente la porfiria variegata y la coproporfiria; la porfiria intermitente aguda no tiene manifestaciones en piel. Yo llevá a cabo varias biopsias de múltiples lesiones.


Figura 4. Manifestaciones cutáneas de Porfiria.








Hay hiperpigmentación de piel en la mano (Panel A), con áreas denudadas consecuencia de rupturas de ampollas. La muestra de biopsia de piel mostró engrosamiento de la pared de los vasos sanguíneos (realzado por tinción con PAS), que es característico de la porfiria (Panel B). Una tinción para colágeno tipo IV (inserto) muestra una membrana basal engrosada alrrededor de los vasos sanguíneos. Una muestra de biopsia de una ampolla de otro paciente con porfiria (Panel C, hematoxilina eosina) muestra una bulla subepidérmica con poca inflamación y conservación de la arquitectura de las papilas dérmicas, fenómeno conocido como “festooning” (“adornado”).



Las biopsias de piel mostraron engrosamiento de la pared de los vasos (Figura 4 B) con deposción de colágeno tipo 4 e inmunoglobulinas. Los cambios patológicos asociados con las porfirias incluyen engrosamiento de la pared de los vasos sanguíneos, y, si una ampolla es biopsiada, se puede ver una bulla subepidérmica, con respeto de las papilas dérmicas (Figura 4 C). Los hallazgos de esta paciente son consistentes con porfiria. (22,23,24) Nosotros fuimos incapaces de identificar el tipo de porfiria.


 La presencia de lesiones de piel sugiere que la paciente tiene una coproporfiria hereditaria o porfiria variegata. Sin embargo, la sobrecarga de hierro debido a las infusiones de hematina puede resultar en una porfiria cutánea tarda secundaria en pacientes con porfiria intermitente aguda.


Se han cumplido 2 ½ años desde que se realizó la cirugía bariátrica. La paciente lleva perdidos 45 kg de peso. Ella vive con su hija, usa una silla de ruedas motorizada, requiere asistencia hogareña, y no ha vuelto a trabajar. Puede levantar sus brazos y piernas, y usa sus manos con una agarradera para comer y llevar a cabo otras tareas. La sensibilidad de sus manos es normal, pero tiene alterada la sensibilidad en sus pies. Ella está convencida de que va mejorando con la rehabilitación. Un reciente test genético en el laboratorio de DNA Porfiria del Dr Robert J. Desnick, del Departamento de Ciencias Genéticas y Genómica, de la Escuela de Medicina del Mount Sinai en Nueva York, demostró genes normales para las enzimas responsables de todas las porfirias agudas excepto para la porfiria variegata; el gen para protoporfirinógeno oxidasa demostró tener una mutación en un sitio splice, IVS11+G—C, consistente con el diagnóstico de porfiria variegata.
El análisis de la uroporfirinógeno decarboxilasa no mostró mutaciones, hallazgo que descarta la porfiria cutánea tarda hereditaria pero no la adquirida.

Diagnóstico anatómico
Porfiria aguda (porfiria variegata)




CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Traducción de:
Case 20-2008 — A 57-Year-Old Woman with Abdominal Pain and Weakness after Gastric Bypass Surgery
Herbert L. Bonkovsky, M.D., Peter Siao, M.D., Zulmarie Roig, M.D., E. Tessa Hedley-Whyte, M.D., and Thomas J. Flotte, M.D

Fuente
From the Departments of Medicine and Molecular, Microbial, and Structural Biology, University of Connecticut Health Center, Farmington; the Department of Medicine, Carolinas Medical Center, Charlotte, NC, and University of North Carolina, Chapel Hill; and the Department of Biology, University of North Carolina, Charlotte (H.L.B.); and the Departments of Neurology (P.S.), Radiology (Z.R.), and Pathology (E.T.H-W., T.J.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (P.S.), Radiology (Z.R.), and Pathology (E.T.H-W., T.J.F.), Harvard Medical School — both in Boston.
References
1) Bonkovsky HL, Schady W. The neurological manifestations of acute porphyria. Semin Liver Dis 1982;2:108-124. [Medline]
2) Hahn M, Bonkovsky H. Disorders of porphyrin metabolism. In: Wu G, Israel J, eds. Diseases of the liver and bile ducts: a practical guide to diagnosis and treatment. Totowa, NJ: Humana Press, 1998:249-72.
3) Soonawalla ZF, Orug T, Badminton MN, et al. Liver transplantation as a cure for acute intermittent porphyria. Lancet 2004;363:705-706. [CrossRef][ISI][Medline]
4) DeMaria EJ. Bariatric surgery for morbid obesity. N Engl J Med 2007;356:2176-2183. [Free Full Text]
5) Kolluri S, Sadlon TJ, May BK, Bonkovsky HL. Haem repression of the housekeeping 5-aminolaevulinic acid synthase gene in the hepatoma cell line LMH. Biochem J 2005;392:173-180. [CrossRef][ISI][Medline]
6) Bonkowsky HL, Tschudy DP, Collins A, Doherty JM. Control of -aminolevulinic acid synthetase and tyrosine aminotransferase in tumors and livers of tumor-bearing rats. J Natl Cancer Inst 1973;50:1215-1225. [ISI][Medline]
7) Varone CL, Canepa ET, Llambias EB, Grinstein M. Glucose inhibits phenobarbital-induced delta-aminolevulinate synthase expression in normal but not in diabetic rat hepatocytes. Biochem Cell Biol 1996;74:271-281. [ISI][Medline]
8) Handschin C, Lin J, Rhee J, et al. Nutritional regulation of hepatic heme biosynthesis and porphyria through PGC-1alpha. Cell 2005;122:505-515. [CrossRef][ISI][Medline]
9) Fraser DJ, Podvinec M, Kaufmann MR, Meyer UA. Drugs mediate the transcriptional activation of the 5-aminolevulinic acid synthase (ALAS1) gene via the chicken xenobiotic-sensing nuclear receptor (CXR). J Biol Chem 2002;277:34717-34726. [Free Full Text]
10) Lambrecht RW, Gildemeister OS, Williams A, Pepe JA, Tortorelli KD, Bonkovsky HL. Effects of selected antihypertensives and analgesics on hepatic porphyrin accumulation: implications for clinical porphyria. Biochem Pharmacol 1999;58:887-896. [CrossRef][ISI][Medline]
11) Bonkovsky HL. Porphyrin and heme metabolism and the porphyrias. In: Zakim D, Boyer TD, eds. Hepatology: a textbook of liver disease. 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1990:378-424.
12) Kalman DR, Bonkovsky HL. Management of acute attacks in the porphyrias. Clin Dermatol 1998;16:299-306. [CrossRef][ISI][Medline]
13) Bonkowsky HL, Tschudy A, Collins J, et al. Repression of the overproduction of porphyrin precursors in acute intermittent porphyria by intravenous infusions of hematin. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68:2725-2729. [Free Full Text]
14) Bonkovsky HL, Healey JF, Lourie AN, Gerron GG. Intravenous heme-albumin in acute intermittent porphyria: evidence for repletion of hepatic hemoproteins and regulatory heme pools. Am J Gastroenterol 1991;86:1050-1056. [ISI][Medline]
15) Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med 2005;142:439-450. [Erratum, Ann Intern Med 2005;143:316.] [Free Full Text]
16) Litman DA, Correia MA. L-tryptophan: a common denominator of biochemical and neurological events of acute hepatic porphyria? Science 1983;222:1031-1033. [Free Full Text]
17) Peterson A, Bossenmaier I, Cardinal R, Watson CJ. Hematin treatment of acute porphyria: early remission of an almost fatal relapse. JAMA 1976;235:520-522. [Abstract]
18) Denny-Brown D, Sciarra D. Changes in the nervous system in acute porphyria. Brain 1945;68:1-16. [Free Full Text]
19) Albers JW, Fink JK. Porphyric neuropathy. Muscle Nerve 2004;30:410-422. [CrossRef][ISI][Medline]
20) Windebank AJ, Bonkovsky HL. Porphyric neuropathy. In: Dyck PJ, Thomas PK, eds. Peripheral neuropathy. 4th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005:1883-92.
21) Mustajoki P. Normal erythrocyte uroporphyrinogen I synthase in a kindred with acute intermittent porphyria. Ann Intern Med 1981;95:162-166. [Free Full Text]
22) Meola T, Lim HW. The porphyrias. Dermatol Clin 1993;11:583-596. [ISI][Medline]
23) Maynard B, Peters MS. Histologic and immunofluorescence study of cutaneous porphyrias. J Cutan Pathol 1992;19:40-47. [CrossRef][ISI][Medline]
24) Baart de la Faille H, Bijlmer-Iest JC, van Hattum J, Koningsberger J, Rademakers LH, van Weelden H. Erythropoietic protoporphyria: clinical aspects with emphasis on the skin. Curr Probl Dermatol

jueves, 29 de octubre de 2009

ATEROEMBOLISMO.

Un paciente de 79 años se sometió a un estudio angiográfico de aorta abdominal, en el contexto de evaluación preoperatoria de aneurisma de aorta abdominal (AAA).
Cuarenta y ocho horas después de realizado el procedimiento, presentó dolor en ambos miembros inferiores, a predominio distal, asociado a lesiones de tipo livedo reticularis en ambas piernas, y la observación de las plantas de sus pies mostraba las lesiones de la imagen.


Los pulsos periféricos estaban presentes, y la temperatura de los miembros inferiores era normal o levemente disminuida.


Figura: Clickear sobre la imagen para ampliarla


Diagnóstico:

Ateroembolismo o Embolias de Colesterol a punto de partida de Aneurisma de Aorta Abdominal

Generalidades
El embolismo de colesterol, también conocido como ateroembolismo, es una condición que a menudo no es reconocida en medicina. Se define por la oclusión de pequeñas arterias de caliber pequeño o mediano (100 a 200 um de diámetro), por cristales de colesterol.




Figura 1. Superficie plantar del pie derecho con decoloración y petequias sobre un patrón reticular.




Aunque fue primero reportado por Panum hace casi 150 años, los clínicos solo recientemente han estado advertidos sobre sus devastadoras consecuencias. Demasiado a menudo, el diagnóstico de embolismo de colesterol es pasado por alto, y sus síntomas y signos, atribuidos a otras entidades más comunes.
En 1987, Fine y col describieron hallazgos característicos en pacientes con embolismo de colesterol.
A pesar de los avances, el embolismo de colesterol es todavía una entidad problemática tanto para su diagnóstico como para su tratamiento. La descripción de Fine de livedo reticularis o blue toes (dedos azules) en presencia de buenos pulsos periféricos permanece siendo el elemento clave para su reconocimiento. Sin embargo, un alto índice de sospecha es imperativo debido a que los síntomas a veces son atípicos, no reconocidos, ni temporalmente correlacionados con el inicio de los hallazgos físicos, ni reportados por el paciente. Adicionalmente, los tests de laboratorio no son específicos de embolismo de colesterol. Más importante aún, aunque la biopsia demuestre los cristales de colesterol con forma de aguja, y los microtrombos intravasculares,característicos del ateroembolismo, el diagnóstico histológico no siempre se correlaciona con la enfermedad clínica.

PatofisiologíaLa aterosclerosis es un prerequisito indispensable para el embolismo de colesterol. Sin embargo, su mera existencia no siempre es causa suficiente de enfermedad clínicamente significativa. En vez de ello el embolismo de colesterol, es a menudo desencadenado por eventos o procedimientos que producen una disrupción de placas ateroscleróticas inestables, más frecuentemente durante procedimientos invasivos vasculares o quirúrgicos, o con la administración de anticoagulantes o trombolíticos. Aunque raros, hay reportes que describen embolismo espontáneo de colesterol en pacientes con factores de riesgo y placas inestables.
Independientemente de la causa, la ruptura de la placa ateromatosa en una arteria mayor, libera una lluvia de cristales de colesterol en la corriente sanguínea. Esos cristales migran distalmente hasta que se alojan en pequeñas arteriolas, donde provocan una reacción inflamatoria aguda. Esta respuesta dispara una cascada de eventos, causando eventualmente formación de trombos, proliferación endotelial, y, finalmente fibrosis de los vasos. La isquemia microvascular lleva a la pérdida de tejido por infartos segmentarios, disfunción orgánica, y raramente fallo orgánico catastrófico. El resultado final puede ser una isquemia devastadora, infarto, y necrosis de los órganos irrigados por esos vasos.

En cada paciente, el síndrome clínico puede ser diferente, y la presentación depende de la localización del origen del embolismo y del patrón de distribución del flujo distal al compromiso obstructivo.
El sitio más común de ateromatosis severa es la aorta abdominal y las arterias ilíacas y femorales; de acuerdo a eso, los sígnos y síntomas más comunes resultan del embolismo a la mitad inferior del cuerpo. De hecho, 80% de los casos están asociados con placas ateromatosas aortoilíacas. Los pacientes con embolismo de colesterol frecuentemente se presentan con isquemia en miembros inferiores (blue toe syndrome), dolor abdominal, melena, deterioro en la función renal dependientes de la subperfusión del intestino y riñones respectivamente. Cuando el origen de los cristales está en el arco aórtico, los signos y síntomas de embolización pueden darse en SNC.
Las manifestaciones clínicas pueden ser inmediatas, o diferidas a varios meses después del evento desencadenante. Un estudio de Belefant en 1999 en relación a ateroembolismo, encontró que el evento precipitante ocurrió en promedio 2 meses antes de su admisión a la unidad coronaria.

Frecuencia:La verdadera incidencia del ateroembolismo es desconocida, y se estima que puede variar mucho de acuerdo a las poblaciones consideradas. La estimación de la incidencia es también complicada por lo dicho previamente sobre las discrepancias entre los hallazgos histológicos y las manifestaciones clínicas. Los datos publicados estiman una incidencia promedio de 2-4%.

Morbi/Mortalidad
El embolismo de colesterol es considerado como un marcador de severa aterosclerosis; la morbilidad asociada y la mortalidad reflejan la gravedad del diagnóstico. Las tasas de mortalidad reportadas van hasta 65-87% dentro del año del diagnóstico, peores que los datos para el infarto de miocardio. Las causas de muerte más frecuentes incluyen infarto agudo de miocardio, ruptura de aneurisma aórtico, infarto gastrointestinal, insuficiencia cardíaca congestiva, sepsis y caquexia.
Sexo:El embolismo de colesterol ocurre más a menudo en hombres que en mujeres con una relación 3-4/1, reflejando el exceso de riesgo cardiovascular debido a aterosclerosis conferido por el sexo masculino.
Edad:La edad reportada va de 26 a 90 años con un promedio de 66 a 72 años


Clínica:Alguna vez llamado el gran simulador, por la similaridad clínica con otras enfermedades sistémicas (por ej poliarteritis nodosa), el síndrome de embolismo de colesterol es a menudo mal diagnosticado. Así, un alto nivel de sospecha es necesario, especialmente en el contexto de una historia previa de enfermedad aterosclerótica y eventos específicos precipitantes. La tríada clásica de dolor excruciante en extremidades inferiores, livedo reticularis, y buenos pulsos periféricos en una persona mayor de 50 años debe considerarse embolismo de colesterol hasta demostrarse lo contrario.




Figura 2. Aorta con una placa ulcerada (cabeza de flecha negra) en el lado luminal, fotografiada bajo agua para realzar la reflexión de la luz de los cristales de colesterol (cabeza de flecha blanca).




Ex Físico:
El inicio de los signos físicos puede retrasarse días a meses.

Las manifestaciones cutáneas son los hallazgos físicos más comunes en pacientes con embolismo de colesterol (promedio 35%) y los más útiles para sospechar el diagnóstico.

• Livedo reticularis: Esta es la manifestación dermatológica más común del embolismo de colesterol, observándose en 50 a 74%. Este moteado azul-rojizo de la piel, con un patrón reticular, usualmente afecta los pies las piernas, la región glútea, y los muslos pudiendo extenderse al tronco y a los miembros superiores. Ocasionalmente, la livedo reticularis puede ser notada solo mientras el paciente está de pie; por lo tanto examinar a los pacientes en esta posición como parte del examen físico es importante. Ocurre en cualquier proceso que aumente la visibilidad del plexo venoso.

• Gangrena: Ocurre en 35% de los pacientes, y es la pérdida de tejidos debido a la isquemia. En el embolismo de colesterol, puede desarrollar sobre una acrocianosis preexistente o sobre una livedo reticularis. La gangrena es casi siempre seca y limitada a los dedos de los pies (bilateral en 50% de los casos), y raramente afecta el área escrotal. Usualmente se delimita en semanas y eventualmente requiere debridamiento quirúrgico.

• Acrocianosis, o síndrome de blue toe: Ocurre en 28% de los pacientes, y consiste en una coloración azul-negra o violácea de las extremidades dsitales. Las lesiones son dolorosas, y pueden evolucionar a la isquemia. El término de síndrome de blue toe fue acuñado por Karmody y col, y se refiere a la isquemia digital aguda causada por microembolismo de la aorta distal, arteria ilíaca, o arteria femoral.

• Ulceración: Esto ocurre en 17 a 39% de los pacientes y es típicamente unilateral y localizada en los dedos de los pies y los pies. Una forma de presentación infrecuente que ha sido descripta es la ulceración recurrente.

• Nódulos o pápulas induradas: Se presentan en 10% y son firmes, violáceos y dolorosos. Pueden aparecer en piernas, muslos, dedos de pies o pies, y son el resultado de una reacción inflamatoria que rodea los cristales de colesterol.

• Púrpura: Ocurre en 9% y es más comúnmente visto en piernas y pies. La lesión recuerda las vasculitis, pero, a diferencia de otros hallazgos del ateroembolismo, respeta los dedos.

• Petequias: Pequeñas, puntiformes, que no desaparecen a la vitropresión, aparecen raramente en embolismo de colestero (4%).

• Balanitis y necrosis de prepucio, área perineal, y escroto: Esto ha sido reportado en el ateroembolismo reflejando el origen en aorta distal o ileofemoral.

• Acúmulos de colesterol: Lesiones solitarias en localizaciones inusuales como un nódulo en pabellón auricular o en tórax. En la histología se ven como paniculitis hemorrágica.

• Hemorragias puntiformes subungueales: Pueden ocurrir.

• Necrosis cutánea: Mimetiza la necrosis por heparina.

Las manifestaciones extracutáneas del embolismo de colesterol son heterogéneas. Ellas incluyen síntomas constitucionales, tales como fiebre y pérdida de peso, así como los siguientes:









Figura 3. Visión a bajo aumento de una biopsia de piel demostrando una arteriola dentro de la grasa subcutánea obstruida por material trombótico (cabeza de flecha negra) que contiene cristales de colesterol (Hematoxilina-eosina x 40 aumentos).






Manifestaciones renales (34%): La frecuencia de localización en riñones obedece al flujo de sangre que estos reciben. El 25% del gasto cardíaco es recibido por los riñones, que son los mejores marcadores de compromiso visceral. Mientras que la piel tiene una importante red de circulación colateral, el suministro de sangre a las cortezas renales consisten predominantemente en arteriolas terminales. Por lo tanto, los eventos embólicos en riñones, a menudo resultan en una pérdida de función glomerular irreversible. El diagnóstico clínico de embolismo de colesterol se hace en base a manifestaciones extrarenales de embolismo de colesterol, asociado a pérdida de función glomerular. Las 2 manifestaciones más comunes de embolismo de colesterol a nivel renal son la hipertensión arterial y la pérdida de la función glomerular. La insuficiencia renal aguda o fallo renal agudo es común en el embolismo de colesterol y algunos estudios estiman que el 5 a 10% de todos los casos de IRA son por este mecanismo. La pérdida de la función renal es un proceso progresivo en el ateroembolismo, y se instala en 4 a 6 semanas. Resulta de “lluvias” periódicas de cristales. Un comienzo diferido de 2 a 6 semanas generalmente existe desde el evento precipitante (generalmente un estudio radiológico). De hecho, si el deterioro de la función renal ocurre inmediatamente después del procedimiento hay que sopechar nefropatía inducida por contraste.
Los síntomas pueden incluir dolor en flancos, macro o microhematuria, piuria, eosinofiluria y/o cilindros urinarios. Los factores de riesgo de insuficiencia renal incluyen edad mayor de 70 años y la presencia de fallo cardíaco.
La visualización de cristales de colesterol en la biopsia renal es patognomónico de embolismo de colesterol. Los cristales embolizan en las arterias arcuatas e interlobulares produciendo una reacción inflamatoria aguda con proliferación endotelial y oclusión de la luz, lo cual conduce a la formación de cicatrices con forma de cuña en el riñón.

Pulsos: Los pulsos pedios son palpables en el 60% de los pacientes bilateralmente, están disminuidos en 40% y ausentes en menos de 5%. Los pulsos se supone estén presentes en el embolismo de colesterol, aún en pacientes en riesgo de enfermedad vascular periférica, debido a que la permeabilidad de estos vasos es necesaria para que los cristales viajen hasta arterias de menor calibre y expresen su sintomatología.

Manifestaciones gastrointestinales (30%): Puede haber isquemia o infarto intestinal. Desafortunadamente la mayoría de los síntomas gastrointestinales son inespecíficos, y así, atribuidos a otras condiciones.
Los síntomas incluyen dolor abdominal, diarrea, y hemorragia gastrointestinal. Todos los pacientes con manifestaciones gastrointestinales tienen compromiso renal concomitante. Además, frecuentemente tienen evidencias de embolismo a otros niveles como bazo (57%), hígado (15%) y vesícula (8%).
La colecistitis isquémica ha sido descripta con perforación por embolias de colesterol.








Figura 4. Visión a gran aumento del paciente de la figura 3. Vasos ocluidos. (H-E x 100)


Manifestaciones oftálmicas (6%): Los cristales de colesterol retinianos (placas de Hollenhorst) son amarillo brillantes, centelleantes situadas en la bifurcación de las estrechas arteriolas retinianas. Son más fácilmente evidenciables en la angiografía con fluoresceína. Los pacientes pueden estar asintomáticos cuando la enfermedad no compromete la mácula, o pueden referir ceguera monocular intermitente o amaurosis fugaz (ceguera transitoria) El infarto retiniano como consecuencia de oclusión de la vasculatura pueden ocurrir. Los pacientes con aterosclerosis vertebrobasilar que se someten a endarterectomía tienen alto riesgo.

Manifestaciones músculo-esqueléticas: El embolismo de colesterol en las arteriolas de los músculos puede causar intensas mialgias en reposo o dolor a la movilización. El compromiso de los miembros inferiores con respeto de los superiores es característico. Han sido descriptos los infartos musculares. El desarrollo de rabdomiólisis después de embolias de colesterol es poco frecuente.

Sistema nervioso central: Ocurren después de procedimientos vasculares tales como angiografía o endarterectomía. El origen más frecuente de las embolias son las arterias carótidas, la aorta torácica o el tronco de la aorta. Las manifestaciones pueden incluir ataques isquémicos transitorios y stroke. Se ha descripto síndrome confusional agudo y demencia atribuible a embolias de colesterol. También se ha descripto infarto de médula espinal así como otros síntomas resultantes de la embolia de colesterol a nivel de la arteria espinal anterior.

Manifestaciones pulmonares: La hemorragia alveolar ha sido reportada con hemoptisis asociado a fallo renal y púrpura después de cirugía vascular.

Manifestaciones endócrinas: En el examen post-mortem de las glándulas adrenales ha sido reportado embolismo de colesterol con necrosis de adrenales.

Manifestaciones reproductivas: se han visto en próstata cristales de colesterol en autopsias de pacientes que habían estado asintomáticos.






Figura 5. Compromiso simétrico de los pies con livedo reticularis en la superficie plantar y cianosis del 5º dedo. El dedo cianótico doloroso es
típico del síndrome de blue-toe.



Causas:
El embolismo de colesterol ocurre espontáneamente en pacientes con aterosclerosis pero es necesario para que tenga expresión clínica que exista un disparador. Esos factores precipitantes incluyen los siguientes:

1) Anticoagulación o terapia trombolítica. Un antecedente de terapia con anticoagulantes está presente en 30-35% de los pacientes. Esas terapias se considerara que predisponen a embolismo de colesterol por 2 mecanismos distintos. Primero, los anticoagulantes y los trombolíticos eliminan la capa de fibrina protectora que recubre la placa. Segundo, la hemorragia intra-placa después de la terapia, atenta contra la estabilidad de la placa.


2) Técnicas vasculares invasivas: Varios procedimientos quirúrgicos o radiológicos, preceden al embolismo de colesterol en casi 65% de los pacientes. La introducción de un cuerpo extraño en el vaso puede causar un trauma inicial, exponiendo la matriz extracelular rica en colesterol a la circulación general. Este riesgo aumenta a medida que aumenta el diámetro del catéter. El factor precipitante que con más frecuencia desencadena el cuadro es la coronariografía por vía femoral. Riesgos adicionales de ateroembolismo incluyen la hipertensión, una historia de tabaquismo, y niveles de proteína C elevada peri-procedimiento.

3) Trauma: Esto incluye resucitación cardiopulmonar, o injuria por desaceleración.













Figura 6. Superficie dorsal de dedos de pie derecho (el mismo paciente de la figura 1). Esta imagen muestra cianosis del 4º dedo. La erupción dominante es petequial. Nótese la palidez de la punta del dedo gordo y del 2º dedo. Este hallazgo indica pérdida aguda de la perfusión.


Diagnóstico diferencial:Síndrome de Sjögren
Vasculitis sistémicas (poliarteritis nodosa, enfermedad de Buerger).
Enfermedades del colágeno (LES, artritis reumatoidea, esclerodermia, síndrome de Sjögren, polimiositis).
Vasculitis crioglobulinémica.
Necrosis por warfarina.
Trombocitopenia inducida por heparina. Eritema pernio.
Gangrena periférica simétrica.
Embolia de origen cardíaco (endocarditis bacteriana subaguda, mixoma auricular, endocarditis marántica, endocarditis de Libman-Sacks)
Trastornos de hipercoagulabilidad adquiridos (síndrome de Trusseau, síndrome anticardiolipina)
Enfermedad por inmunocomplejos.









Figura 7. Superficie plantar del pie derecho. La mitad distal del dedo gordo está gangrenoso con demarcación clara entre el tejido necrótico y la piel proximal. La livedo reticularis está presente en la parte distal del pie, y hay petequias en las yemas de los dedos 2º y 4º


Laboratorio:Las alteraciones de laboratorio son inespecíficas. Sin embargo puede haber:

• Eosinofilia: más de 300 células/mm3 después de 3 días de la embolización en 70 a 80% de los pacientes, y pueden permanecer alterados hasta 1 mes después del embolismo. Los cristales de colesterol en el tejido inician una cascada de reacciones, incluyendo la liberación sistémica de interleukina 5. Los linfocitos liberan IL5 que induce producción de eosinófilos, quimiotaxis y maduración.

• Eosinofiluria: la eosinofiluria puede indicar embolismo de colesterol. Se detectan con la tinción de Hansel en orina. Este hallazgo, sin embargo, es inespecífico, y en el diagnóstico diferencial se incluye a la nefritis intersticial aguda, que también es causa de eosinofiluria.

• Leucocitosis: encontrada en el 50% de los pacientes.

• Aumento de los valores nitrogenados: aumento de urea y creatinina, asociado a proteinuria, hematuria y varios tipos de cilindros urinarios (en orden descendente de frecuencia: cilindros granulares, hialinos, leucocitarios, eritrocitarios y cuerpos ovales grasos), son todos indicadores de que el daño glomerular se está produciendo.

• Aumento de la eritrosedimentación de más de 30 mm/h es una constante.

• Elevados niveles de proteína C-reactiva periprocedimiento.

• Hipocomplementemia y positividad de los ANCA han sido reportados.

• Dado que la pancreatitis puede ser una complicación de la embolia de colesterol, cualquier paciente en este contexto con dolor abdominal, debe ser chequeado buscando aumento de amilasa, así como transaminasas hepáticas.

• La investigación de sangre en materia fecal asícomo el examen digital deben siempre ser realizados sobre todo en pacientes con dolor abdominal severo.

Imágenes:Establecer el origen de los émbolos de colesterol permanece siendo un desafio formidable, especialmente en pacientes con enfermedad aterosclerótica difusa. Primero deben llevarse a cabo los procedimientos no invasivos.
Un ecocardiograma transtorácico ayuda a descubrir causas intracardíacas de embolismo.
Un ecocardiograma transesofágico es requerido para excluir pequeños trombos valvulares.
El eco-Doppler de aorta para excluir aneurismas de aorta.

La RMN y la TAC son medios alternativos para aorta torácica y abdominal como origen de las embolias.
Desafortunadamente la angiografía es necesaria en la mayoría de los pacientes antes de una intervención quirúrgica, con el riesgo de exacerbar el ateroembolismo.

Procedimientos:

El diagnóstico definitivo de la presencia de embolismo de colesterol es hecho llevando a cabo una biopsia del tejido afectado. La biopsia de piel y músculo son los sitios más accesibles para la obtención de la muestra y parecen ofrecer una excelente especificidad (aproximadamente 90%) y aceptable sensibilidad.
La biopsia debe incluir piel y músculo de zonas sintomáticas cada vez que sea posible, pero aún en extremidades asintomáticas en pacientes con enfermedad visceral puede arrojar resultados positivos.
La incisión para la biopsia debe incluir la grasa subcutánea, y si es posible, pequeños vasos, en los cuales ocurre el embolismo de colesterol. Se debe instruir al laboratorio para que realice cortes múltiples del block de tejido dado que las alteraciones pueden observarse sólo en cortos segmentos de arterias afectadas.
La biopsia debe ser realizada por el dermatólogo.



Fig8
Las extremidades inferiores muestran livedo reticularis bien desarrollada y áreas focales de erosión y ulceración.



Hallazgos histológicos:
El embolismo de colesterol es definido histológicamente por la presencia de cristales birrefringentes biconvexos con forma de aguja en la luz arterial, cuando se lo observa con el microscopio de luz polarizada, y que corresponden a cristales de colesterol disueltos durante el proceso de fijación. En muestras de congelación, el test de tinción de Schultz de los cristales de colesterol muestran una coloración verde en pocos minutos y marrón a los 30 minutos; sin embargo, en un apropiado contexto clínico, la demostración de cristales biconvexos característicos es suficiente para establecer el diagnóstico de embolismo de colesterol. En la piel, la arteria está usualmente localizada en la unión de la dermis con el tejido subcutáneo. En el músculo, los hallazgos ocurren en pequeñas arterias adyacentes a los “parches” de atrofia y necrosis miocitaria con infiltrado inflamatorio que lo rodea.
Lesiones en distinto estadio evolutivo pueden verse en el mismo paciente, y son consideradas evidencias de embolias recurrentes. Las lesiones más antiguas, revelan cristales de colesterol rodeados por células rojas no aglutinadas, reflejando la oclusión parcial de la luz arterial. El patrón de livedo reticularis es considerado secundario a los disturbios de circulación. Los macrófagos, y las células gigantes de cuerpo extraño pueden rodear los acúmulos de colesterol, usualmente dentro de las 24 a 48 hs. Más tarde, una oclusión completa puede ocurrir y el tejido se ve envuelto en fibrosis y proliferación de la íntima. El estadio final es la necrosis y la gangrena. Aún en etapa tardía, y con recanalización los cristales de colesterol pueden ser visibles en los tejidos afectados.
Tratamiento Médico:
El embolismo de colesterol tiene un pronóstico serio; desafortunadamente, las opciones terapéuticas son limitadas.
El tratamiento incluye:

1) Eliminar los factores precipitantes (suspender toda forma de anticoagulantes y evitar procedimientos invasivos, aunque estén indicados por la enfermedad de base)

2) Modificar los factores de riesgo: mantener la TA en menos de 140/80 mmHg con el uso de vasodilatadores (IECA, anti-cálcicos, nitratos). Usar estatinas y/u otros hipolipemiantes. Uso de prednisolona en todos los pacientes que tienen elevación de la proteína C-reactiva, fibrinógeno y eritrosedimentación o hipocomplementemia.

3) Cuidados de sostén: Uso de altas dosis de diuréticos de asa y/o ultrafiltración en algunos pacientes con edema de pulmón. Evitar o minimizar la anticoagulación en pacientes que requieren hemodiálisis. Proveer nutrición enteral o parenteral.


Debe enfatizarse que los principios de manejo del embolismo de colesterol son a menudo conflictivos.
Hay casos citados en la literatura que traen más confusión al tema. Por ejemplo el caso de un paciente de 81 años con stroke isquémico por embolismo de colesterol que mejoró con heparina seguida de acenocumarol, con lo cual revirtió el cuadro neurológico, y la función renal (este paciente tuvo una eosinofilia de 756/ul bajando con tratamiento a 82 cel/ul un día después de comenzada la heparina).

Otro caso reportó el éxito del uso de anticoagulación, específicamente con heparina. Parece ser que el embolismo de colesterol, en algunos casos se asocia a un componente trombótico, componente que mejora con heparina.

Hay case report que mencionan el exito con altas dosis de corticoides, (60 mg de prednisona) por días a meses dependiendo de la respuesta del paciente. Parece que actuarían limitando el efecto inflamatorio de la isquemia.

Múltiples case report encontraron que la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con la medicación concomitante de simvastatina o alprostadil, mejoraron la livedo reticularis. También se ha visto que la aféresis de LDL asociado al uso de corticoides y o bloqueadores del receptor de angiotensina disminuyen las manifestaciones cerebrales, disminuyen la eosinofilia y mejoran la función renal. Se ha visto que la terapia con estatinas, aún comenzada después de instalado el cuadro, se asocia con mejor evolución y pronóstico. El efecto favorable puede ser secundario a los efectos anti-inflamatorio de las estatinas, lo cual contribuiría a la estabilización y regresión de la placa.
Se ha visto mejoría del dolor y de la púrpura y de la severa cianosis en las extremidades inferiores, con el uso de iloprost (un análogo de la prostaciclina), en cuatro casos.

Se ha reportado éxito en un caso con el uso de pentoxifilina.

El uso vasodilatadores, bloqueantes simpáticos, heparinas de bajo peso molecular y dextran no han reportado éxitos terapéuticos.

Hay un caso de éxito con combinación de corticosteroides y ciclofosfamida.
También se ha reportado varios casos de tratamiento exitoso con botas de compresión intermitente de zonas isquémicas.
Tratamiento Quirúrgico:El principal objetivo del tratamiento quirúrgico es identificar y erradicar el foco embolígeno y restaurar la continuidad arterial. El riesgo y los beneficios de las terapias quirúrgicas son controversiales. Desafortunadamente, muy a menudo antes de la cirugía se requiere una arteriografía que puede exacerbar el cuadro.
La amputación o resección de tejido infartado asintomático es requerido en casos severos.



Fig 9
La TAC de un aneurisma de aorta abdominal infrarrenal, mostrando trombosis mural (cabeza de flecha blanca) y calcificación aterosclerótica brillante (cabeza de flecha negra).




La identificación de la fuente de embolias de colesterol, con la endarterectomía, by-pass, colocación de stents, o la reparación quirúrgica son importantes en la prevención de nueva “lluvia de émbolos”.

El rol de la simpatectomía lumbar para aliviar los síntomas de extremidades isquémicas es controversial.
Fuente
Cutaneous Manifestations of Cholesterol Embolism:

Author: Laura F McGevna, University of Vermont College of Medicine
Coauthor(s): Molly T Hogan, MD, Resident Physician, Department of Dermatology, University of Minnesota Medical School; Gregory J Raugi, MD, PhD, Professor, Department of Internal Medicine, Division of Dermatology, University of Washington at Seattle; Chief, Dermatology Section, Primary and Specialty Care Service, Veterans Administration Medical Center of Seattle

viernes, 23 de octubre de 2009

Algunas situaciones cotidianas.



En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.





Un hombre de 77 años con antecedentes ed prolapso de válvula mitral dijo tener insomnio y dificultad respiratoria desde hacía 5 días. Un soplo de regurgitación mitral había sido descubierto 9 años antes.

La regurgitación mitral pudo haber progresado, produciendo fallo cardíaco congestivo, pero en los pacientes varones ancianos la enfermedad arterial coronaria y el infarto agudo de miocardio serían seguramente más probables. Yo quisiera saber si el paciente era un fumador con EPOC. Podría también tener neumonía, pero yo pongo primero en mi lista de probabilidades al fallo cardíaco congestivo en mi lista de diagnósticos diferenciales.

El paciente tenía disnea cuando caminaba en la habitación, pero no refería dolor torácico, ortopnea, tos, fiebre o edema. Él no había fumado en los últimos 40 años, no tomaba alcohol, y no tomaba medicamentos. Había trabajado muchos años cortando baldosas.

En ausencia de fiebre, tos, y dolor torácico, la probabilidad de infección o evento coronario agudo es poco probable. Dificultad respiratoria y disnea a los mínimos esfuerzos es compatible con insuficiencia cardíaca congestiva o un proceso pulmonar primario. Me gustaría saber si un cortador de baldosas puede tener exposición a asbesto.

El paciente no estaba en un cuadro de distress agudo. Sus signos vitales eran como sigue: TA 144/84 mmHg; pulso 100 por minuto, regular; y frecuencia respiratoria de 28 por minuto. Estaba afebril. No había ingurgitación yugular. Sus pulmones se auscultaban limpios. El paciente tenía taquicardia regular, y un soplo holosistólico 4/6 que se auscultaba mejor en el borde esternal izquierdo, irradiado a la axila. No había edema periférico. El resto del examen era normal.
El hemograma y los electrolitos séricos eran normales. Una muestra de materia fecal para investigación de sangre fue negativo en la prueba de guayaco. El electrocardiograma mostró taquicardia sinusal, agrandamiento auricular izquierdo e hipertrofia ventricular izquierda limítrofe. La Rx de tórax reveló una aorta tortuosa y un agrandamiento ventricular izquierdo, pero, sin evidencias de fallo cardíaco.

La historia del paciente y sus síntomas apuntan hacia enfermedad cardíaca, pero el examen físico y los tests de laboratorio iniciales no sostienen dicho diagnóstico. Yo obtendría un ecocardiograma, y ordenaría tests de función pulmonar, y análisis de gase en sangre.

El ecocardiograma mostró una fracción de eyección ventricular izquierda normal, regurgitación mitral 3+ a 4+, y una regurgitación tricuspídea 3+. La presión pico estimada en la arteria pulmonar era de 64 mmHg. Cuando el ecocardiograma fue comparado con uno obtenido un año antes, sólo la hipertensión pulmonar era nueva.

La regurgitación mitral puede producir hipertensión pulmonar, y secundariamente regurgitación tricuspídea, pero yo buscaría otras causas de hipertensión pulmonar, especialmente embolismo pulmonar recurrente. Estoy ansioso por ver el resultado de los tests de los gases en sangre. Ordenaría también un centelleograma de ventilación perfusión de los pulmones.

Los gase en sangre arterial mientras el paciente respiraba aire ambiente eran: pH, 7,41; pO2 61 mmHg, y pCO2 34 mmHg.

Cuál es el diagnóstico?



La hipoxia del paciente en reposo, apunta a un proceso pulmonar y sugiere una alteración ventilación-perfusión, quizás debido a embolia pulmonar. Un shunt intracardíaco podría también explicar la hipoxia, aunque el ecocardiograma no mostró defectos septales. Yo ordenaría un centelleograma de ventilación-perfusión, y, dependiendo de los resultados, consideraría obtener una arteriografía pulmonar.

Un centelleograma de ventilación-perfusión reveló múltiples defectos de perfusión con ventilación normal. En base a estos hallazgos, se consideró altamente probable la presencia de múltiples embolias pulmonares.

Sin una razón clara para múltiples embolias pulmonares, nosotros necesitamos saber si existe cáncer oculto. Es necesaria la arteriografía pulmonar para confirmar el diagnóstico? Debe procederse a anticoagular a este paciente sin medir el riesgo de hemorragias? Dado que el paciente no tiene riesgo de hemorragia, yo comenzaría la anticoagulación y buscaría la presencia de estado hipercoagulable asociado a cáncer.

El paciente fue internado y tratado con heparina intravenosa. Un estudio de Doppler reveló trombosis venosa profunda que se extendía desde la mitad del muslo hasta la ingle.

Nosotros ahora tenemos documentado el origen de la embolia pulmonar. Yo continuaría con heparina intravenosa, y eventualmente haría el switch a anticoagulantes orales.

En el segundo día de hospital, el tiempo parcial de tromboplastina fue más de 2 minutos, y la sangre del paciente se transformó en guayaco positiva (sangre oculta en materia fecal).

Este es un problema común. El paciente desarrolla accidentalmente una sobreanticoagulación. Nosotros siempre debemos preguntarnos si el sangrado es debido a una enfermedad de base o si es consecuencia de excesiva anticoagulación. Dado que los clínicos son cautelosos nosotros a menudo buscamos una enfermedad de base antes de atribuir el sangrado a la excesiva anticoagulación. Este paciente seguramente requerirá anticoagulación por un período prolongado, por lo tanto debemos asegurarnos de que el tubo digestivo esté indemne.

La heparina fue discontinuada, y el tiempo parciald e tromboplastina volvió al valor basal normal. La colonoscopía demostró un gran tumor polipoide en el ángulo esplénico. La biopsia reveló adenocarcinoma. Una TAC abdominal no mostró evidencias de enfermedad metastásica.

Tanto como el 10% de los pacientes con embolias pulmonares tienen asociados cáncer ocultos. Consecuentemente, muchos clínicos inician una investigación para cáncer en cualquier paciente con inexplicada enfermedad tromboembólica. Más allá de los tests de rutina, no está claro cuan lejos ir con los estudios persiguiendo la búsqueda de un tumor. El examen rectal, la investigación de sangre en materia fecal, análisis de orina, y Rx de tórax, tienen una sensibilidad limitada.

Debido al riesgo de anticoagulación a largo plazo, se colocó un filtro de Greenfield en la vena cava inferior. Se llevó a cabo una hemicolectomía izquierda, y en el momento de la cirugía se hicieron evidentes, metástasis hepáticas. Después de la cirugía, el paciente fue referido para quimioterapia.

Comentario:


La disnea en un anciano con antecedentes de insuficiencia mitral, condujo a los médicos al diagnóstico de fallo cardíaco congestivo, a pesar del hecho de que no había ingurgitación yugular, rales, o evidencias radiológicas de congestión venosa pulmonar.
Cuando un ecocardiograma reveló una hipertensión pulmonar inesperada, el diagnóstico de embolia pulmonar se convirtió en la primera hipótesis diagnóstica (ya fuertemente sospechado por disnea de reposo y alteraciones ventilación perfusión en el centelleograma). (1,2,3,4) El eco Doppler de piernas reveló una trombosis venosa profunda, lo que dió el origen de la embolia. (5,6) Los clínicos que atendieron a este paciente estuvieron suficientemente confiados del diagnóstico como para embarcarse en un curso de anticoagulación sin más tests, una elección que requirió contrapesar los riesgos de realizar una arteriografía pulmonar en un paciente con hipertensión pulmonar, contra la pequeña chance de que dicho estudio proveyese información distinta a la sospechada, que hiciera cambiar la conducta (este artículo fue publicado en una época donde la angio TAC no tenía el desarrollo actual, ya que hoy día hubiese sido el estudio indicado para confirmar el diagnóstico). Estos razonamientos son moneda corriente en la práctica de la medicina interna.
Aún con un cuidadoso monitoreo, la anticoagulación puede ser riesgosa, sometiendo al paciente a, por un lado al tromboembolismo recurrente, si la terapia no es lo suficientemente intensa, y por el otro, al riesgo de hemorragias, si la anticoagulación es demasiado intensa. (9,10,11) Cuando la anticoagulación a largo plazo es considerada para prevenir el tromboembolismo, la decisión clínica sobre la intensidad de la terapia, refleja este aspecto de los temores de anticoagulación subterapéutica con riesgo trombótico, y la sobredosis con riesgo hemorrágico. (10,12,13,14,15) En el caso de pacientes con alto riesgo de tromboembolismo (por ejemplo aquellos con una válvula protésica o antecedentes de tromboembolismo), el objetivo debe ser una anticoagulación más intensiva. (10,15) En el caso de pacientes con riesgo aumentado de hemorragia por breves períodos (por ejemplo durante un procedimiento quirúrgico o después de un trauma sustancial), la sabiduría clínica aconseja suspender la anticoagulación o reducir el RIN. En pacientes con suficientemente bajo riesgo de tromboembolismo en quienes la heparina es sustituida por anticoagulantes orales en preparación para la cirugía o un test invasivo, la heparina puede a veces ser suspendida y el paciente ser dado de alta aún antes de que el efecto total de los anticoagulantes orales sea alcanzado. (16) Así, para algunos pacientes con una propensión aumentada a riesgo de hemorragia ( por ejemplo pacientes con alteraciones de la marcha y tendencia a las caídas, o aquellos con malformaciones arterivenosas gastrointestinales) y con bajo riesgo de tromboembolismo (por ejemplo pacientes con válvulas protésicas no trombogénicas, fibrilación auricular no valvular, o catéteres intravasculares), la terapia con warfarina con dosis bajas llevando el RIN a 1,5 ha sido recomendado. (15,17) A veces también se decide no anticoagular a esos pacientes.

Los razonamientos en el tratamiento del tromboembolismo venoso activo es todavía más complejo. (11,18,19)
Debido a que el riesgo de tromboembolismo recurrente parece disminuir rápidamente con el tiempo, la anticoagulación intensa es más importante en los primeros días o semanas de la terapia. El riesgo de hemorragia está también aumentado al comienzo de la administración de heparina (el bolo inicial casi uniformemente produce un muy prolongado tiempo de tromboplastina parcial, efecto por otro lado deseado, para controlar la trombosis activa); como sucedió con este paciente, el tiempo de tromboplastina parcial puede estar excesivamente prolongado hasta que la respuesta a los anticoagulantes sea empiricamente determinada. (12) Aún con normas fijas para el uso de heparina, los clínicos temen a las hemorragias iatrogénicas, y algunos pacientes con tromboembolismo activo continuan recibiendo anticoagulación insuficiente por muchas horas o días. (19,20) Lo opuesto también es cierto, y no es inusual que durante el tratamiento de estos pacientes la anticoagulación pueda estar por breves períodos con exceso de dosificación.
Cuando tal exceso está asociado a hemorragia que pone en riesgo la vida, la terapia anticoagulante es a menudo suspendida, pero cuando se asocia solo a hemorragia leve, los clínicos y el paciente se enfrentan a una decisión compleja y difícil:
* Deben realizarse estudios para determinar el origen de la hemorragia, o solo debe estudiarse a los pacientes que siguen sangrando después de que los factores de coagulación han regresado a sus valores normales?
* Debe continuarse con anticoagulantes, quizás a menor dosis o con un objetivo menor en cuanto a nivel de anticoaglación dada la propensión del paciente a sangrar?
* Si el origen de la hemorragia es identificado y removido, como el tumor de colon de este paciente, debe volverse a anticoagular al paciente?

Cuando las piernas son el origen de la tromboembolia (como en este caso y en la vasta mayoría de los pacientes con embolias pulmonares 1,2,3,4), entonces la interrupción de la cava, ligadura de la vena, o el uso de un filtro en la vena cava inferior pueden ser considerados, especialmente para pacientes que tienen contraindicacones o complicaciones durante la anticoagulación, o bien que tienen embolización recurrente a pesar de estar adecuadamente anticoagulados. (4,12,21) En manos experimentdas, los filtros de vena cava inferior son suficientemente seguros y efectivos que algunos los han propuesto como terapia de primera línea para pacientes con embolias pulmonares, especialmente aquellos con elevado riesgo de embolización, mayor propensión a sangrar, o alta probabilidad de compromiso hemodinámico con embolización recurrente.
(4,12,21,23)
El riesgo a corto plazo de insertar un filtro es, en el peor de los casos, comparable a aquellos de un curso corto de anticoagulación, y la eficacia es similar para ambos conductas. (21) Aunque el riesgo a largo plazo asociado a tener un filtro mecánico colocado en la vena cava inferior es completamente bajo. La ventaja de la anticoagulación es que al suspenderla, el riesgo desaparece. Sin embargo los pacientes que durante la anticoagulación presenatron stroke hemorrágico, el déficit neurológico debe contrapesarse con el de un filtro en vena cava inferior en forma permanente.
Cuando la anticoagulación provoca sangrado, los clínicos deben preguntarse no solo si existe un problema oculto de base (tal como en este caso el cáncer de colon) que puede ser identificado por estudios específicos, sino también, si el paciente se beneficiaría con ese descubrimiento. Muchos pacientes que presentan hemorragia gastrointestinal mientras toman anticoagulantes orales tienen importantes lesiones clínicas, pero la mayoría de las lesiones remediables sangran cuando la intensidad de la anticoagulación está dentro de los rangos terapéuticos. (11,23,24) El sangrado con niveles de anticoagulación excesiva es un marcador menos confiable de enfermedad importante. (24) Como se discutió antes, en un artículo previo de Clinical Problem-Solving, (25) algunos eventos clínicos pueden servir como marcadores de enfermedad preclínica. Tanto el síndrome nefrótico como la trombosis venosa por ejemplo, pueden ser la primera manifestación clínica de una neoplasia oculta. Todos los clínicos de experiencia recordarán otras situaciones en que la complicación de la terapia para una enfermedad identifica algún otro problema. La insuficiencia renal provocada por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina sugiere que el paciente tiene una enfermedad renovascular bilateral, y el compromiso hemodinámico como respuesta al tratamiento con digital sugiere miocardiopatía hipertrófica.

En decidir con qué intensidad o cuán avidamente perseguir cada diagnóstico “secundario”, los clínicos deben considerar varios factores: la especidad del hallazgo, la prevalencia de la enfermedad, el riesgo de estudios diagnósticos, y los posibles beneficios de la terapia.
Por supuesto este paciente no tuvo solo trombosis venosa profunda. (26) La conversión a la positividad de las heces para la prueba de guayaco durante la anticoagulación sugirió la presencia de lesión en el tracto gastrointestinal. La combinación de los dos hallazgos por separado aumentó sustancialmente la probabilidad de un tumor intestinal. Pero aún una alta alta probabilidad de padecer una enfermedad maligna puede no ser una razón suficiente para comenzar la búsqueda, debido a que tales trabajos diagnósticos a veces revelan enfermedad avanzada cuyo pronóstico a largo plazo puede ser escasamente alterado por una terapia agresiva, menos quizás en pacientes ancianos. (27) Sin embargo, aún en pacientes con enfermedad metastásica, la cirugía puede disminuir la chance de algún tipo de morbilidad, tales como la obstrucción colónica o hemorragia subsecuente, contrapesando de esta manera la morbilidad asociada a la cirugía.
Como clínicos, frecuentemente nos enfrentamos con estas situaciones, donde debemos decidir conductas, contrapesar riesgos, beneficios, y la probabilidad de brindar un cuidado clínico efectivo y eficiente. Dado que los tests diagnósticos raramente son inofensivos, casi nunca completamente precisos, y no están libres de costos, nosotros no podemos perseguir cada pista diagnóstica, aún aunque nuestros pacientes requieran información. Más bien nosotros debemos primero preguntarnos si el resultado de los tests afectarán nuestro manejo del paciente, si tratando una enfermedad a descubrir proveerá un beneficio significativo, y si los beneficios serían lo suficientemente grandes como para justificar los riesgos y los costos de testear.

Traducción de:
"Some Familiar Trade-offs"
Stephen G. Pauker, and Richard I. Kopelman
Clinical Problem-Solving

Volume 331:1511-1515
December 1, 1994
Number 22
The New England of Medicine
Fuente

From the Divisions of Clinical Decision Making and General Internal Medicine, New England Medical Center, Tufts University School of Medicine, Boston.
Address reprint requests to Dr. Pauker at New England Medical Center, Box 302, 750 Washington St., Boston, MA 02111.
References
1) Senior RM. Pulmonary embolism. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC, eds. Cecil textbook of medicine. 19th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1992:421-9.
2) Moser KM. Pulmonary thromboembolism. In: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS, Kasper DL, eds. Harrison's principles of internal medicine. 13th ed. New York: McGraw-Hill, 1994:1214-20.
3) Alpert JS, Dalen JE. Pulmonary embolism. In: Schlant RC, Alexander RW, eds. The heart, arteries, and veins. Vol. 2. 8th ed. New York: McGraw-Hill, 1994:1875-93.
4) Goldhaber SZ, Morpurgo M. Diagnosis, treatment, and prevention of pulmonary embolism: report of the WHO/International Society and Federation of Cardiology Task Force. JAMA 1992;268:1727-1733.
[Abstract]
5) Dorfman GS, Cronan JJ. Venous ultrasonography. Radiol Clin North Am 1992;30:879-894.
[Medline]
6) Killewich LA, Nunnelee JD, Auer AI. Value of lower extremity venous duplex examination in the diagnosis of pulmonary embolism. J Vasc Surg 1993;17:934-938.
[CrossRef][Medline]
7) The PIOPED Investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 1990;263:2753-2759.
[Abstract]
8) Quinn DA, Thompson BT, Terrin ML, et al. A prospective investigation of pulmonary embolism in women and men. JAMA 1992;268:1689-1696.
[Abstract]
9) Hirsh J, Dalen JE, Deykin D, Poller L. Heparin: mechanism of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest 1992;102:Suppl:337S-351S.
[Medline]
10) Hirsh J. Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med 1991;324:1865-1875.
[Medline]
11) Levine MN, Hirsh J, Landefeld S, Raskob G. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 1992;102:Suppl:352S-363S.
[Medline]
12) Hyers TM, Hull RD, Weg JG. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 1992;102:Suppl:408S-425S. [Erratum, Chest 1993;103:1636.]
[Medline]
13) Hull R, Delmore T, Genton E, et al. Warfarin sodium versus low-dose heparin in the long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1979;301:855-858.
[Abstract]
14) Hull R, Hirsh J, Jay R, et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1982;307:1676-1681.
[Abstract]
15) Hirsh J, Dalen JE, Deykin D, Poller L. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 1992;102:Suppl:321S-326S.
16) Eckman MH, Beshansky JR, Durand-Zaleski I, Levine HJ, Pauker SG. Anticoagulation for noncardiac procedures in patients with prosthetic heart valves: does low risk mean high cost? JAMA 1990;263:1513-1521.
[Abstract]
17) Clagett GP, Anderson FA Jr, Levine MN, Salzman EW, Wheeler HB. Prevention of venous thromboembolism. Chest 1992;102:Suppl:391S-407S.
[Medline]
18) Hirsh J. Heparin. N Engl J Med 1991;324:1565-1574.
[Medline]
19) Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, et al. Optimal therapeutic level of heparin therapy in patients with venous thrombosis. Arch Intern Med 1992;152:1589-1595.
[Abstract]
20) Cruickshank MK, Levine MN, Hirsh J, Roberts R, Siguenza M. A standardized heparin nomogram for the management of heparin therapy. Arch Intern Med 1991;151:333-337.
[Abstract]
21) Becker DM, Philbrick JT, Selby JB. Inferior vena cava filters: indications, safety, effectiveness. Arch Intern Med 1992;152:1985-1994.
[Abstract]
22) Sarasin FP, Eckman MH. Management and prevention of thromboembolic events in patients with cancer-related hypercoagulable states: a risky business. J Gen Intern Med 1993;8:476-486.
[Medline]
23) Jaffin BW, Bliss CM, LaMont JT. Significance of occult gastrointestinal bleeding during anticoagulation therapy. Am J Med 1987;83:269-272.
[Medline]
24) Landefeld CS, Rosenblatt MW, Goldman L. Bleeding in outpatients treated with warfarin: relation to the prothrombin time and important remediable lesions. Am J Med 1989;87:153-159.
[Medline]
25) Pauker SG, Kopelman RI. Hunting for the cause: how far to go. N Engl J Med 1993;328:1621-1624.
[Full Text]
26) Prins MH, Lensing AW, Hirsh J. Idiopathic deep venous thrombosis: is a search for malignant disease justified? Arch Intern Med 1994;154:1310-1312.
[CrossRef][Medline]
27) Cohen AM, Minsky BD, Schilsky RL. Colon cancer. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. Vol. 1. 4th ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1993:929-77.