Cual es el diagnóstico? Nefritis intersticial aguda después de uso de pantoprazol.

Un hombre de 57 años se presentó al hospital con una historia de 2 semanas de malestar progresivo, mialgias, fiebre, náuseas, vómitos, diarrea, poliuria y polidipsia. Él tenía historia de reflujo gastroesofágico que no respondía a ranitidina. Había comenzado a tomar 40 mg de pantoprazol oral 6 semanas antes. Tenía una historia de enfermedad arterial coronaria y estaba tomando 81 mg de aspirina, y 40 mg de atorvastatin diarios. Dijo haber tomado ibuprofen 400 mg por día no más de 3 veces en las 2 semanas antes de la presentación. No tenía antecedentes de enfermedades renales ni alergias.
En la consulta, el paciente estaba afebril (temperatura 36,5ºC), con una TA de 127/82 mmHg, un pulso de 72/min, una frecuencia respiratoria de 18 por minuto y una saturación de oxígeno de 97% respirando aire ambiente. La presión venosa yugular se veía en el ángulo esternal. Los ruidos respiratorios eran normales, no había frote pericárdico ni edema periférico. No había lesiones dermatológicas.
Los resultados de laboratorio se detallan en la Tabla 1. Los valores expresados en milimoles corresponden a: creatinina 3,1 mg/dl y urea 380 mg/dl. Dos años atrás su creatinina había sido de 1 mg/dl. Tenía un nivel de potasio levemente elevado. Su recuento de eosinófilos era normal. La relación proteínas/creatinina en orina era de 28 (normal 0-23), y el nivel de proteínas en orina de 24 hs era de 410 mg (normal menos de 150 mg). La electroforesis de proteínas mostró que las proteínas en la orina era predominantemente albúmina. Cuando se analizó con técnica de Wright la primer muestra de orina era negativa para eosinófilos, pero 1% de los leucocitos en la segunda muestra eran eosinófilos.
El tratamiento incluyó aporte de volumen y discontinuación de pantoprazol.
La ecografía mostró los riñones de tamaño normal, con ecogenicidad normal, y sin hidronefrosis. En los siguientes 4 días, su creatinina descendió a 2,35 mg/dl. El día 6 se llevó a cabo una biopsia renal. La biopsia se indicó porque el paciente tenía una insuficiencia renal aguda en curso, con proteinuria, habiéndose descartado causas pre-renales y post-renales.

Cual es el diagnóstico?

La biopsia mostró moderada a severa acumulación de infiltrados intersticiales, predominantemente de células plasmáticas, con algunos linfocitos y ocasionales eosinófilos (Figura 1). La inmunofluorescencia fue negativa para IgG, IgA, IgM, C3, C1q y anticuerpos contra la fibrina. Estos resultados sostienen el diagnóstico de nefritis intersticial aguda.
Se le prescribió altas dosis de prednisona oral (1 mg/kg/día) con disminución progresiva.Después de 45 días, la creatinina del paciente disminuyó a 1,45 mg/dl. La terapia con prednisona fue discontinuada el día 98. El día 168 su creatinina era de 1,47 mg/dl, no había proteinuria y su presión arterial era normal.
Se llevó a cabo una esófagogastroduodenoscopía por su enfermedad por reflujo gastroesofágico. El resultado mostró una severa esofagitis con una úlcera benigna en 1/3 inferior del esófago. Se le prescribió ranitidina y domperidona, y fue debidamente instruido a que no tomara ningún inhibidor de la bomba de protones ni AINES, excepto aspirina 81 mg/día. Con ello se logró controlar su reflujo gastroesofágico.
En nuestro paciente se diagnosticó nefritis intersticial aguda (NIA) probablemente causada por pantoprazol. Los elementos clave para arribar al diagnóstico fueron: insuficiencia renal aguda de causa renal con proteinuria asociada y eosinofiluria, así como una biopsia renal que mostró inflamación intersticial y ausencia de otras causas de insuficiencia renal.
La NIA es responsable de 1%-3% de los casos de insuficiencia renal aguda. (1) Ocurre siguiendo a la injuria tubular o el intersticio renal. Las causas comunes están listadas en el Box 1. La NIA puede ser sospechada en cualquier caso de insuficiencia renal aguda donde las causas pre y post renales han sido descartadas.

Características clínicas.

La presentación clínica característica de NIA puede variar; sin embargo, los pacientes típicamente se presentan con síntomas generales, tales como nauseas, vómitos y fatiga. La injuria a la médula puede inhibir la capacidad de los riñones para concentrar la orina, lo cual lleva a poliuria y polidipsia(2). La hipertensión arterial y los edemas no son hallazgos característicos; esos signos pueden ayudar a distinguir la NIA de un problema glomerular o vascular (2)
Las investigaciones de laboratorio, típicamente muestran elevados niveles de creatinina (Box 2).
Dependiendo de la extensión o la magnitud del compromiso tubular, las anormalidades de los electrolitos pueden hacerse presentes, los más comunes de los cuales son la hiponatremia y la hiperkalemia. (2) La piuria y la proteinuria están casi siempre presentes, y la hematuria está presente en el 90% de los casos. (3) En la nefritis intersticial inducida por drogas la eosinofiluria ocurre en 80% de los casos. (3)
Para diagnósticar NIA, se debe primero descartar causas pre-renales y post-renales de insuficiencia renal aguda e investigar las causas potenciales de NIA.
La sospecha de NIA debe aumentar si la función renal mejora luego de retirar el supuesto agente ofensor. El diagnóstico puede ser confirmado por la resolución de la función renal con vuelta a los niveles normales de creatinina. En casos de severa insuficiencia renal o pérdida persistente de la función renal después de sacar el supuesto agente ofensor, se requiere una biopsia para confirmar el diagnóstico de NIA y descartar otra enfermedad que tiene presentación similar, tal como la necrosis tubular aguda. (2) Dado que la NIA puede potencialmente poner en riesgo la vida, un correcto y oportuno diagnóstico de esta condición son críticos.

Causas de nefritis intersticial aguda (NIA)

Las reacciones a drogas son la causa mas frecuente de NIA. Las drogas que mas comúnmente causan NIA son las penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, y antiinflamatorios no esteroides (AINES). (1) Los mecanismos que causan NIA son desconocidos, aunque se considera que se tratarían de fenómenos inmunológicos, para los que no existen factores de riesgo conocidos. (4) El inicio de la NIA puede ocurrirdesde horas a meses después de comenzar a tomar el agente inductor, generalmente un medicamento; alrededor de 80% de los pacientes presentará síntomas renales dentro de las 3 semanas (promedio 10 días). (3) Junto a las manifestaciones clínicas de NIA, los pacientes pueden tener febrícula , rash maculopapular, y artralgias leves. (3) El diagnóstico es más dificultoso de hacer en casos de medicamentos que se vienen tomando de mucho tiempo atrás, con drogas que pueden causar NIA, tales como fenitoína o allopurinol, y cuando el espacio entre el comienzo de la ingesta y los primeros síntomas es de meses y no de semanas. Más del 40% de los pacientes con NIA inducida por medicamentos pueden seguir con niveles persistentemente elevados de creatinina, reflejando daño renal irreversible. (3)
La piedra fundamental del tratamiento de la NIA es el manejo conservador, retirando el agente supuestamente causal y monitoreando el mejoramiento de la función renal. En estudios retrospectivos no controlados y observacionales mostraron que puede existir algún grado de mejoría con la inmunosupresión con corticosteroides, en casos confirmados por biopsia, en quienes la función renal no mejora al suspender el agente desencadenante. (3) Datos de recientes estudios retrospectivos de NIA sugieren que la iniciación temprana de corticosteroides dentro de las 2 semanas de la cesación del agente causal pueden mejorar la función renal. (5)

Nefritis intersticial aguda e inhibidores de la bomba de protones (IBP).

El primer caso de NIA causado por pantoprazol fue reportado en 2004. (1) La NIA ha sido descripta con múltiples y diferentes inhibidores de la bomba de protones, incluyendo omeprazol, pantoprazol y rabeprazol. (4,6) En 2008 la Canadian drug monograph, agregó a la NIA al reporte de los efectos adversos postmarketing. Aunque este efecto adverso es raro, el número de casos de NIA por IBP está aumentando debido al aumento de su uso. En 2007 pantoprazol fue la cuarta prescripción en cantidad, aumentando así un 16,3% con respecto a 2006. (7) La tasa exacta de este efecto raro adverso es difícil de estimar debido a que muchos pacientes toman múltiples medicaciones asociadas a los IBP, lo que hace muy difícil establecer una relación causal entre IBP y NIA.
En nuestro paciente, la causa más probable de NIA fue pantoprazol. Sin embargo, el uso ocasional de ibuprofen es otra causa potencial de NIA. Un nuevo desafío con pantoprazol no fue llevado a cabo debido a que lo consideramos no ético. Otra hipótesis es que ibuprofen, en combinación con pantoprazol aumente la susceptibilidad de desarrollar NIA, aunque el mecanismo es desconocido. Una tercer causa potencial fue el uso diario de aspirina, que también puede ser causa de NIA.
Sin embargo, el paciente tuvo tolerancia a esa medicación por años. Debido a que el comienzo de los síntomas estuvo asociada al comienzo de la toma de pantoprazol, y que el ibuprofeno fue agregado por los síntomas de fallo renal agudo que el paciente experimentó, y la larga tolerancia por años a la aspirina, pantoprazol fue el agente que más probablemente dañó al riñón.
Hay pocos datos acerca de cómo tratar la NIA asociada a inhibidores de bomba de protones. Así, el manejo debe ser similar a la NIA causada por otras drogas. Debido al extenso uso de IBP, más estudios son necesarios para comprender el mecanismo que conduce a NIA, y si este obedece a un efecto de clase.
Dado que NIA es un efecto adverso raro de los IBP, los clínicos no deben vacilar en la prescripción de estas drogas, cuando estas tienen una indicación apropiada en ausencia de antecedentes de NIA. Es importante, en vez, que los clínicos estén atentos a cualquier efecto colateral que se presente durante el uso de estas drogas, que pueden causar NIA, y monitorear al paciente en busca de signos o síntomas de esta enfermedad, debido a que la intervención temprana puede mejorar los resultados. Finalmente, es importante tomar nota de todas las medicaciones que recibe o estaba recibiendo el paciente, incluyendo medicinas alternativas, remedios herbarios, y drogas ilícitas, en todo paciente que se presente con signos y síntomas de insuficiencia renal aguda.

Conclusiones:

1) NIA debe ser considerada en cualquier caso de insuficiencia renal aguda si se descartaron causas pre y post renales.
2) Hay numerosas causas de NIA, incluyendo reacciones adversas a drogas (antibióticos, AINES, IBP, infecciones y enfermedades sistémicas).
3) El tratamiento está inicialmente dirigido a la enfermedad sistémica que la provoca o a la supresión del agente ofensor.
4) La terapia con corticosteroides puede estar indicada en casos de NIA que no responden al tratamiento inicial.
5) El diagnóstico oportuno y precoz, así como la intervención temprana mejoran el pronóstico.

Traducido de: “Acute allergic interstitial nephritis after use of pantoprazole”
Jeffrey Ricketson, BSc, Gil Kimel, MD MSc, James Spence, MD and Rene Weir, MD

Can. Med. Assoc. J. 2009 180: 477

Referencias bibliográficas.
1) Ra A, Tobe SW. Acute interstitial nephritis due to pantoprazole. Ann Pharmacother 2004;38:41-5.[Abstract/Free Full Text]
2) Goldman L, Ausieloo D, editors. Cecil textbook of medicine. 22nd ed. Philadelphia (PA): Saunders; 2004.
3) Rossert J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2001;60:804-17.[CrossRef][Medline]
4) Harmark L, van der Wiel HE, de Groot MC, et al. Proton pump inhibitor-induced acute interstitial nephritis. Br J Clin Pharmacol 2007;64:819-23.[Medline]
5) Gonzalez E, Gutierrez E, Galeano C, et al. Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney International 2008;73:940-6.[CrossRef][Medline]
6) Brewster UC, Perazella MA. Proton pump inhibitors and the kidney: critical review. Clin Nephrol 2007;68:65-72.[Medline]
7) IMS Health Canada. Top 50 dispensed medications in Canada, 2007. Montréal (Que): IMS Health Canada; 2008. Available: www1.imshealth.com/vgn/images/portal/cit_40000873/8/14/79014583Trends03_En07CORR.pdf (accessed 2009 Feb.